图 PhoreGen方法及其在药物发现中的应用实例
在国家自然科学基金项目（批准号：82122065，82473845，82073698）等资助下，四川大学华西药学院李国菠教授团队，在AI药物分子设计方面取得进展，相关成果以“药效团导向3D分子生成用于高效特征定制的药物发现（Pharmacophore-oriented 3D molecular generation toward efficient feature-customized drug discovery）”为题，于2025年8月26日在线发表于《自然·计算科学》（Nature Computational Science）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1038/s43588-025-00850-5。
随着人工智能技术的快速发展，深度生成模型逐渐成为推动新药研发的重要工具。其中，分子生成技术因其能够高效探索化学空间并设计出具有新颖结构和潜在活性的分子，受到广泛关注。然而，大多数现有分子生成技术在实际应用中仍存在一定局限性，尤其在需要定制特征的药物设计场景中，如金属酶药物分子设计、共价药物分子设计等，存在较大的不足。因此，需要开发导向更加明确的分子生成技术。
研究团队提出了一种基于扩散模型的药效团导向3D分子生成方法，简称PhoreGen。该方法通过原子与化学键的异步扰乱机制，并在消息传递网络中融入配体–药效团匹配的先验知识，确保生成的分子能够满足目标药效团的约束要求。经过大规模药效团–3D配体对数据的分层训练，PhoreGen模型能够生成在结构合理性、类药性、多样性和结合亲和力等方面均表现优异的3D分子。在金属酶药物设计和共价药物设计中，PhoreGen也展现了较强的应用潜力（图）。
利用PhoreGen模型，针对耐药菌的金属-β-内酰胺酶和丝氨酸-β-内酰胺酶，研究团队成功发现了纳摩尔级的新型抑制剂。同时，针对金属烟酰胺酶，团队也发现了新的共价抑制剂，通过X射线晶体衍射技术，揭示了这些抑制剂与酶的结合模式，结果与分子生成的结合模式高度一致，进一步验证了PhoreGen在实际药物研发中的应用潜力。